盘点3D打印技术在医疗领域的十大重要应用

伴随着科技的发展，器官移植成为越来越多脏器衰竭，恶性肿瘤患者生存的希望，但供体不足，一直困扰着患者和医生。因此地下器官交易，黑市交易器官猖獗。中国政府对新型器官移植技术也非常的重视。有关统计数据显示，我国每年150万器官衰竭患者中，仅有一万余人能得到器官移植，更多的人只能在等待配体的过程中病情恶化甚至离世。如果能够解决这项难题，无疑将成为最受市场关注的焦点。近些年，随着3D打印技术的出现，器官移植所面临的难题有可能被解决的。3D打印技术出现在上世纪90年代中期，实际是利用光固化和纸层叠等技术的快速成型装置，是基于计算机三维数字成像技术和多层次连续打印的一种新兴应用技术。3D打印人造器官是以3D打印为基础的以活细胞为原料打印活体组织的一种技术。研究表明，3D打印人造器官可以以自身的成体干细胞经体外诱导分化而来的活细胞为原料，在体外或体内直接打印活体器官或组织，因而将失去功能的器官或组织替换，某些程度上这就解决了移植供体不足问题。所以，3D打印人造器官已在器官移植领域获得了一定的成果，在骨骼、人造血管、皮肤、血管夹板、心脏组织和软骨质结构等方面应用而生。但3D打印人造器官技术仍然存在着一系列的技术问题及安全问题。

1.3D打印人造器官技术在国外的发展

3D打印人造器官技术，目前在国外快速的发展，使得制造、生物科学等方面的科研人员重视。韩国浦项科技大学的 Lee等，2009年使用微型SLA 技术在生物制造领域生产组织支架。英国诺丁汉大学教授Sawkins等制造出机械性强度的结构用于骨修复利用细胞和蛋白兼容3D 打印人造器官技术。哈佛大学工程与应用学院教授Kolesky等，构造出异构细胞结构的血管基于生物3D打印技术。美国大力推动3D打印人造器官技术的研发，如：三维乳房癌组织测试系统的研究、细胞打印应用于创面修复的研究、基于细胞组装的集成微肝脏模拟壮志的研究等。麻省理工学院(MIT)、美国德雷赛尔大学(Drexel)等研究机构在细胞3D打印、器官打印等领域专项研究。部分医疗研究机构及公司利用3D打印人造器官技术打印出动脉、心肌组织、肺脏、肾脏等人体器官。Lee科研组制备了3D打印水凝胶管道模型，内径为1 mm，形成了微血管床成功诱导周围毛细血管。Koch等，研究证实了3D打印技术用于皮肤组织再生的可行性，将负载成纤维细胞与角化细胞的胶原为原料。

3D打印人造器官技术在国内的发展

3D打印人造器官技术在国内迅速的发展，与国际水平相比上下。徐铭恩团队来自杭州电子科技大学自主研发出一台生物材料3d打印机，较小比例的人类耳朵软骨组织、肝单元等现已在这台打印机上成功打印出。该研究成果被国际最具有影响力的期刊Biomaterials评为2012年在3D打印人造器官领域的最高水平。Hsieh等为中国台北国立台湾大学分子科学与工程学院的，在中枢神经系统修复的应用是利用温敏生物材料载神经干细胞结合3D打印人造器官技术。清华大学徐弢等打印了动物心脏，是利用心肌细胞和生物材料模拟。发现打印出的细胞能够有节奏地跳动，提示打印出的器官可以具有一定的功能，还将羊水中提取的干细胞进行3D打印，并加入骨系分化因子，获得了活性的骨组织。除此之外，千人计划国家特聘专康裕建团队利用Rollovesseller3D打印平台，将含有种子细胞、生长因子和营养成分等组成的“生物墨汁”，其他材料结合层层打印出产品，打印经培育处理后，形成组织结构并具有生理功能;同时，发明生物打印的核心技术生物的专利，即一种新型的精准的具有仿生功能的干细胞培养体系。国内3D打印人造器官技术快速的发展，已在细胞、器官、医疗植入体等不同领域应用而生。

2.3D打印人造器官技术取得的成就

目前，由3D打印人造器官技术打印出来的器官组织，会存在结构上非常不稳定、过于脆弱的缺点，无法用于外科移植手术。并且这些成品缺乏血管构造、尺寸也偏小，即便移植，器官也不容易获取氧和营养物质，很难存活。

就上述存在的缺点，美国韦克福雷斯特大学再生医学学院的研究团队改进了现有3D打印人造器官技术，开发出“组织和器官集成打印系统”(ITOP)。这一新开发的3D打印人造器官系统，可将含有活性人体或动物细胞的水基凝胶与可生物降解的聚合材料结合作为打印材料，有助于人造器官形成稳定结构。这一系统还能在人造器官中打印出许多类似血管的微小通道。器官组织移植到动物身上后，可通过这些通道获取氧和营养物质，这是保证器官移植后存活的关键。一段时间后，血管会逐渐在人造器官中生长，取代微型通道。

为验证效果，研究人员将打印的人造耳朵、肌肉纤维和颚骨移植到小鼠身上。一段时间后，这些人造器官组织都成功存活下来，并长出了血管和神经等结构。器官移植报告作者之一、韦克福雷斯特大学再生医学学院学者安东尼·阿塔拉说，将两种材料结合的打印过程以及组织结构中的微小通道，为人造器官中的细胞存活、组织生长提供了适当环境。ITOP的另一个优势是，能够通过计算机断层扫描及成像技术为患者“量身定制”要移植的器官组织。比如一个患者需要接受耳朵移植，这一系统能够根据成像数据打印出尺寸合适的人造耳朵供移植。

研究人员说，他们在试验中使用过人类细胞及兔子、老鼠等动物的细胞进行人造器官组织打印，都取得了不错的效果。目前，这项技术还处于早期试验阶段，需进一步改善，以便未来能用患者的细胞打印出真正可用于外科移植手术的人造器官。

3.目前3D打印人造器官技术都有哪些类型

3D打印人造器官打印机分为喷墨人造器官打印(Inkjet bioprinting)、微挤压成型人造器官打印(Microextrusion bioprinting)和激光辅助人造器官打印(Laser—assisted bioprinting)三类，根据其工作原理。这三类打印机在打印再生组织和器官上各有利弊。

4.喷墨人造器官打印

由2D打印机改造而来的喷墨式人造器官打印，打印原料由生物材料代替油墨，以电控升降平台控制喷头升降，从而打出立体三维结构的构造。依靠热或声波使得液滴滴落而成型是喷墨式打印机的原理。

热喷墨打印机打印依靠电加热打印头，生成压力脉冲而使液滴离开喷嘴。这种打印方式具有打印速度快、成本低、应用广泛等优点。但是也具有缺点即在打印过程中会使得细胞和生物材料承受热和机械应力，并且其喷头易被堵塞、液滴方向性不明显、液滴大小不均匀等等，这些缺点影响了在生物打印方面的应用。用声辐射力量与超声波场把液滴从气液界面喷射出的声控喷墨打印机。控制液滴的大小与滴出速率是通过控制超声参数来实现的。具有避免了热与压力对生物材料的影响，同时可控制液滴的大小、并避免了喷口堵塞的优点。然而，该技术对所打印的材料黏度要求10厘泊以下的限制。此外，喷墨人造器官打印具有打印生物材料必须以液态形式存在的缺点，这样才能形成液滴。另外，通过材料直接堆砌而成型喷墨打印的方式，要求所打印对象的三维数据结构必须已知而且清晰。

5.微挤压成型人造器官打印

微挤压成型人造器官打印具有将热熔性材料通过加热器熔化，通过送丝机构将抽成丝状的材料送进热熔喷头，在喷头内被加热融化，喷头沿零件截面轮廓和填充轨迹运动，并将半流动状态的材料按CAD分层数据控制的路径，挤出并沉积在指定的位置凝固成形，并与周围的材料粘结，层层堆积成型的工作原理。

微挤压成型人造器官印刷机打印的准确性更高并且拥有更加出色的分辨率、速度，其空间的可控性以及在可打印的材料上亦具有更多的灵活性，但与喷墨打印机相比较价格较贵。该打印机具有打印出的组织中细胞存活率低的缺点，这一缺点在一定程度上限制了其在再生医学组织构建上的应用。

6.激光辅助人造器官打印

在玻璃板吸收层上用激光聚焦脉冲产生一个高压液泡，将带有细胞的材料推到在接收基体上是激光辅助人造器官打印机(LAB)的工作原理。

LAB具有喷头为开放式，故其不存在喷头堵塞的问题，同时其对细胞的伤害小，细胞的存活率可达95%以上的优点。但是其很难打印出各类型细胞混合材料，而且价格相比更贵，这亦一定程度上限制了其实际的临床应用。

伴随着科技的不断进步，3D打印人造器官技术在临床上得到了的应用。

7.人造骨骼

个性化定制人工骨骼在临床应用中需求量特别大，是由于人体骨骼形态不规则，个体形态差异较大。瑞士伯恩塞尔医院的Weinand领导的研究团队成功复制了他自己的拇指骨。比利时哈塞尔特大学BIOMED研究所为患者打印并移植了下颌骨利用激光辅助3 D打印技术。南方医科大学黄华军等，收集临床复杂胫骨平台骨折病例以及常用胫骨平台钢板的CT数据，进行骨折三维重建、虚拟复位以及建立钢板三维模型库，然后进行内固定方案的数字化设计。3D打印出骨折复位模型以及钢板模型，在3D模型上按照数字化设计内固定方案进行模拟手术，结果显示3D打印技术结合数字化设计能有效的提高复杂胫骨平台骨折内固定植入效果。

8.人造血管

当今，由于心脑血管疾病的不断增多，临床上对血管移植物的需求更加明显。如今，方便快速地制造出可供移植的血管和血管修复材料是利用3D人造器官技术实现的。新加坡南洋理工大学的Leong等试图研究适合于SLS技术的聚合物及其成形结构的特性，提出了制造条件、制造精度、材料生物相容性和可重复性是3D打印技术的关键要素，利用选择性激光烧结制造血管支架结构。Lee等制备了内径 1mm的3D打印水凝胶管道模型，成功诱导周围毛细血管形成了微血管床。又如，美国宾夕法尼亚大学Miller 等首先将碳水化合物玻璃打印成网格状模板，用浇注法复合载细胞水凝胶形成管道状血液通路。德国的Gunter Tovar博士制作出毛细血管，具有良好的弹性与人体相容性，不但可以用于替换坏死的血管还能与人造器官结合，还可能使构造的组织与器官实现再生血管，利用3D打印双光子聚合和生物功能化修饰。

9.人造器官

3D打印肾脏的技术在2011年美国Wake Forest University的AnthonyAtala的TED大会上展示，到目前为止，3D打印人造器官技术取得了很大的进步。美国Orovo公司打印出人体肝脏薄片，微型肝脏只有0.5 mm厚、4 mm长，却具有真正肝脏的大多数功能，利用3D人造器官。杭州电子科技大学的徐铭恩教授团队自主成功研制出的商品级3D打印机可打印生物材料和活细胞，目前成功打印出较小比例的人类耳朵软骨组织、肝单元等在这台打印机上。肝小叶是肝结构和功能的基本单位，模仿肝小叶结构制备肝单元，是制造人工肝脏的主要过程。

10.皮肤修复

有研究者研究将不同细胞外基质应用于皮肤3D打印技术中，这样可以最大限度将皮肤的活性及其他天然属性提高，使得移植后受损皮肤的修复及打印皮肤与正常皮肤有效地融合。在这方面，Baca等证实该纳米生物材料可保持细胞的水分、渗透压、pH值等理化特性，并有效促进和维持细胞的生长，采用多孔纳米生物材料模拟细胞外基质。将人皮肤成纤维细胞和角朊细胞直接沉积在支架上，取得了良好的皮肤组织再生效果，采用静电纺丝技术制成多层胶原支架。Hahn等将人真皮成纤维细胞加在凝胶内，将其打印在透明载体上，这样细胞只能黏附在暴露的或不被修饰的凝胶表面，继而实现让细胞在必要的区域生长，用光刻技术修饰融化凝胶模型的表面形状。借此更好地控制打印出的皮肤组织块形态和结构，保证打印的皮肤组织与伤口皮肤缺损完全吻合，为临床中的个体化治疗奠定基础，并实现3D打印皮肤向转化医学的顺利过渡。

3D打印人造器官技术是新一轮的发展机会，中国政府不断加大器官移植新技术投入，目前我国3D打印人造器官技术研究迈入国际先进水平，具有很好的前景。如今，3D打印人造器官技术，机会与面临问题并存，如：单细胞、多种细胞、细胞团簇的受控三维空间输送、精准定位、排列与组装，以及生物制造过程中对细胞的损伤及生物功能的影响等。细胞与生物材料的特殊性，材料学、制造学、生物学等多交叉学科的合作及多喷头生物3D打印设备的应用，是由于人体复杂的器官结构及功能的多样性，这将成为研究者未来研究的主题，同时是实现复杂器官制造的核心所在。在近几年随着研究的不断加深、各学科的整合与突破、诸多科学问题的逐一突破，3D打印人造器官将会成为一种广泛使用的医疗技术。器官移植将逐步脱离单纯的器官捐献，缩短器官移植等待时间，拯救更多需要器官移植的患者。

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