治疗疗效受多因素影响 药物基因学呈现新格局

【编者按】古往今来关于同病异治，遗传药理学和药物基因组学等多方面的研究已经证实了遗传差异与化疗药物的敏感性有关。基因分型已经作为基因组成和药理效率相关性研究的基本方法；此外，基因分型还在一定程度上决定了患者在何时使用何种药物疗法以及剂量的配比。

采用基因分析可以为医生提供有力的证据和信息，在实施治疗方案时，医生可选择对患者最有效的药物治疗方案，不仅提高了疗效，还可以降低化疗的毒副作用，提高患者的生存质量。

如果基因分型结果被广泛采用，将不得不克服一些障碍，尤其是化验和报告延迟期间带来的变化，使得难以及时将基因型转化为具体行动的困难性，这或缺乏经济和/或临床价值。不过，幸运的是，技术进步和遗传信息的可及性将显著改变药物基因学的应用前景。

任何药物治疗的疗效取决于很多因素，最常见的是吸收的药代动力学参数、分布、代谢和排泄（统称“ADME”）等。这些因素结合起来，决定了患者是否需要增加或减少剂量，或是能否使用该种疗法；此外这些因素可以确定病人在联合用药药物之间的相互作用。

基因型变异

本文简要调查基因型的多样性在提供一种基因分型内在复杂性的作用，特定的基因型变异的详细描述已经超出了本文的范围。以最高度多态基因——人类白细胞抗原（HLA）基因为例，目前已经有超过3600HLA二类等位基因已被描述。已有超过50种人类细胞色素P450（CYPs）被鉴定，且大多数具有几种单核苷酸多态性（SNPs），目前CYP2D6已有超过100种被鉴定具有单核苷酸多态性。这些具有特性的位点经过组合被翻译成明星等位基因多态性，用来预测治疗的效果反应。

正如所预期的那样，任何单个酶可以代谢多种药物，大多数药物可以被多个代谢酶；药物可以抑制代谢酶，代谢酶可以将高活性化合物转化为活性代谢物从而刺激药物发挥反应。一般来说，临床上酶的功能活性的变化可以将患者分为极差、中等和超速代谢等类型。

FDA已经批准了包括含有药物基因组学信息标签的166种药物，其中包括基于生物标志物的特定反应。大多数药物的基因学分析目前作为实验室检验科项目（LDTs）；因此，对于任何一个给定的靶标，都有在特定变体上具有广泛的报告。如上所述，CYP2D6有超过100个可鉴别的SNPs。

从历史上看，过去大多数的基因检测是采用多重聚合酶链反应（PCR）方法，去鉴别基因分型的成本/精力与做一个panel耗费的成本大致相同。此外，由于一些功能性变异缘自拷贝数变化，因此可能需要多个检测（例如：拷贝数的定量PCR拷贝数加上PCR基因分型）。

有更好的方法吗？近日，微阵列技术为基因型和拷贝数的更完整分析带来可能性，这既能同时检测多个基因减少成本，还能增加药物基因组学的效率。例如，Affymetrix（昂飞芯片）公司的DMETAxiomAssay可以在单个试验中，从900个基因拷贝数里分析超过4000个基因分型。

从监管的角度来看，实验室使用不同的技术来生成遗传药理学将导致FDA难以定义这些装置设备。不过由于微阵列芯片可以多次提供基因型和拷贝数、且成本低，能满足临床分析和有效性的多重好处或将加速FDA对该项技术的审批。

此外，例如年龄、种族、身体质量指数和性别等参数在某些特定情况下也会影响药物动力学。建立指导方针可以协助医生使用药物基因学信息选择相应疗法。目前在美国是临床药物基因学实践联盟（CPIC）主导围绕特定基因以及特定的药物提供指导方针。

先发制人的基因分型

在大多数情况下，医生需要立即做出处理决定，而不能等待基因型的结果。显而易见，为解决这一痛点，我们必须制定先发制人的基因分型的解决方案。目前美国梅奥诊所、西奈山医院、St.Jude儿童研究医院、佛罗里达大学和弗罗医院和范德比尔特大学医学中心转化药物基因组学项目计划的一部分。

先发制人的基因分型需要广泛的部署，电子健康记录信息（EHRs）需要更新，以便于复杂基因分型数据的检索、存储和报告。此外，还将需要能够提供针对特定的药物的staralleles等翻译复杂基因分型数据的等位基因、替代药物剂量指南或建议，以指导方针和其他支持信息的关联。

目前最复杂的电子医疗纪录也仅考虑到影响药物剂量的EHR信息，如病人的种族、体重、性别、和其他药物。因此先发制人的基因分型趋势将显著改变这一格局。一方面，目前医疗保健机构越来越认可医学信息官这一角色；另一方面，科技巨头谷歌和苹果等高收入公司已经将医学信息学和大规模的基因/遗传分析作为加速发展的领域。

第三方支付者一般不愿支付药物基因学测试的费用，这或将成为遗传药理学的主要障碍。在美国，目前主要靠政府或者非盈利性机构引导，最为著名的是“百万退伍老兵计划”，旨在挖掘糖尿病中二甲双胍与肾脏疾病之间的药物基因学关联。

未来的视角

药物基因学纳入医疗保健的步伐受多个因素影响，包括基因分型成本的降低，医学信息基础设施的安装，消费者对个人基因信息的需求增加等。在这些因素会相互加强下，先发制人的基因分型结果将成为未来医学发展的常态，而不是例外。

随着这一趋势加快，基因分型技术的进步，特别是低成本、再现性高的高密度基因分型和医学信息学将成为现实，基因分型数据与其他额外相关信息的增加，将会导致更多和更精确的处理算法出现，即医学生态圈里一个良性循环的开始出现。

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