CFDA出招，57个关键决定医疗器械企业生死！

医药网10月12日讯　近期，国家食品药品监督管理总局（CFDA）的监管动作不可谓不大，临床试验自查的风波还未平息，医疗器械生产企业就要面对今日一齐发布的4份现场检查指导原则。

10月10日，国家食品药品监督管理总局在其官网上发布了《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》等4个现场检查指导原则，其中包括一个总的现场检查指导原则——《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》和三种具体类型医疗器械现场检查指导原则——无菌医疗器械《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》、植入性医疗器械《医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械现场检查指导原则》和体外诊断试剂《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》。

在“飞行检查”备受青睐的今天，不出意外这些指导原则将成为日后医疗器械飞检的主要依据乃至具体检查项目。医药地理就其关键部分进行梳理。友情提示医疗器械生产企业要特别关注。

“红绿灯”式检查结论

通知指出，在医疗器械注册现场核查、生产许可（含变更）现场检查中，检查组应当依据指导原则对现场检查情况出具建议结论，建议结论分为“通过检查”“未通过检查”“整改后复查”三种情况，与交通信号灯颇为类似。

绿灯

——现场检查中未发现企业有不符合项目的，建议结论为“通过检查”。

黄灯

——仅存在一般项目不符合要求，且不对产品质量产生直接影响的，建议结论为“整改后复查”。

根据通知，检查结论为“整改后复查”的企业应当在现场检查结束后的规定时限内（其中注册核查在6个月内，生产许可（含变更）现场检查在30天内）完成整改并向原审查部门一次性提交整改报告，审查部门必要时可安排进行现场复查，全部项目符合要求的，建议结论为“通过检查”。对于规定时限内未能提交整改报告或复查仍存在不符合项目的，建议结论为“未通过检查”。

处理结果：根据通知，被亮黄灯的企业会被要求限期整改。

红灯

——现场检查中发现企业关键项目（标识“*”项）不符合要求的，或虽然仅有一般项目不符合要求，但可能对产品质量产生直接影响的，建议结论为“未通过检查”。

处理结果：根据通知，被亮红灯的企业会被要求停产整改。

到此，我们不难看出此次现场检查的严厉，总的来说只有通过所有项才能通过现场检查。虽然被亮“红灯”是最坏情况，但也不要觉得“黄灯”好到哪里，因为一旦复查中任意项目不合格，会被直接下达“未通过检查”的结论。

一项“定生死”的关键项目

医药地理汇总了四份现场检查指导原则中的关键项目（标识“*”项），毕竟这些项目可以说是现场检查的最低要求。

医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则关键项目

以下内容是四个现场指导原则中所有关键项目汇总，共计57项。没有括号内容的是“共有关键项目”，有括号内容的是三种具体类型医疗器械的“特有关键项目”。查看方法举例：共有关键项目+（无菌医疗器械）特有关键项目=所有无菌医疗器械生产质量现场检查指导原则中的关键项目。

1.1.2 应当明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。

查看企业的质量手册，程序文件或相关文件，是否对各部门的职责权限作出规定；质量管理部门应当能独立行使职能， 查看质量管理部门的文件，是否明确规定对产品质量的相关事宜负有决策的权利。

1.2.5 企业负责人应当确保企业按照法律、法规和规章的要求组织生产。

1.3.2 管理者代表应当负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。

查看是否对上述职责作出明确规定。查看管理者代表报告质量管理体系运行情况和改进的相关记录。

1.5.2 应当配备与生产产品相适应的专业技术人员、管理人员和操作人员。

查看相关人员的资格要求。

1.6.1 从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关的理论知识和实际操作技能。

应当确定影响医疗器械质量的岗位，规定这些岗位人员所必须具备的专业知识水平（包括学历要求）、工作技能、工作经验。查看培训内容、培训记录和考核记录，是否符合要求。

2.2.1 厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求进行合理设计、布局和使用。

2.7.1 应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。

对照产品生产工艺的要求和产品检验要求以及检验方法，核实企业是否具备相关检测条件。

2.9.1（无菌医疗器械）（植入性医疗器械）应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。

查看相关文件，是否明确了生产过程的洁净度级别；现场查看是否在相应级别洁净室（区）内进行生产，是否能避免生产中的污染。

2.24.1（体外诊断试剂）对具有污染性、传染性和高生物活性的物料应当在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。

2.25.1（体外诊断试剂）生产激素类、操作有致病性病原体或芽胞菌制品的，应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。

现场查看生产激素类、操作有致病性病原体、芽胞菌制品的区域与其他类产品生产区域是否严格分开。如系多楼层建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不能共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产品交叉污染。

2.27.1（体外诊断试剂）对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照有关部门颁布的行业标准如人间传染病微生物名录、微生物和生物医学实验室生物安全通用准则、实验室生物安全通用要求等相关规定，配备相应的生物安全设施。

查看相应文件，是否明确病原体的危险等级，生物安全防护要求是否符合相关规定。现场查看是否配备生物安全设施，是否符合防护要求。

2.28.1（体外诊断试剂）生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。

2.31.1（体外诊断试剂）易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的管理应当符合国家相关规定。所涉及的物料应当列出清单，专区存放、专人保管和发放，并制定相应的防护规程。

查看清单，是否将易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料均已纳入。

查看防护规程，是否明确管理、防护要求。

现场查看是否专区、专人管理，是否有发放记录。

3.1.1 应当配备与所生产产品和规模相匹配的生产设备、工艺装备，应当确保有效运行。

对照生产工艺流程图，查看设备清单，所列设备是否满足生产需要；核查现场设备是否与设备清单相关内容一致；应当制定设备管理制度。

3.3.1 应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程。

对照产品检验要求和检验方法，核实企业是否具备相关检测设备。主要检测设备是否制定了操作规程。

3.8.1（无菌医疗器械）（植入性医疗器械）应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。

对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应当使用符合《中国药典》要求的注射用水；若用于末道清洗应当使用符合《中国药典》要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应当使用符合《中国药典》要求的纯化水。

4.1.1 应当建立健全质量管理体系文件，包括质量方针和质量目标、质量手册、程序文件、技术文件和记录，以及法规要求的其他文件。

质量方针应当在企业内部得到沟通和理解；应当在持续适宜性方面得到评审。质量目标应当与质量方针保持一致；应当根据总的质量目标，在相关职能和层次上进行分解，建立各职能和层次的质量目标；应当包括满足产品要求所需的内容；应当可测量、可评估；应当有具体的方法和程序来保障。

4.1.4 技术文件应当包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件。

5.4.1 设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。

查看设计和开发输出资料，至少符合以下要求：

采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件技术要求；

2.生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等；

3.产品技术要求；

4.产品检验规程或指导书；

5.规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等。产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致；

6.标识和可追溯性要求；

7.提交给注册审批部门的文件，如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、临床评价资料（如有）、医疗器械安全有效基本要求清单等；

8.样机或样品；

9.生物学评价结果和记录，包括材料的主要性能要求。

5.10.3 当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

6.1.1 应当建立采购控制程序。

采购程序内容至少包括：采购流程、合格供应商的选择、评价和再评价规定、采购物品检验或验证的要求、采购记录的要求。

6.1.2 应当确保采购物品符合规定的要求，且不低于法律法规的相关规定和国家强制性标准的相关要求。

6.4.1 应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。

6.5.3 采购记录应当满足可追溯要求。

6.7.1（体外诊断试剂）外购的标准品、校准品、质控品、生产用或质控用血液的采购应满足可追溯要求。

6.7.2（体外诊断试剂）应当由企业或提供机构测定病原微生物及明确定值范围；应当对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人负责。

查看相应文件，是否明确记录的要求和专人负责的要求。

查看病原微生物的相关记录，是否符合要求。

6.9.2（植入性医疗器械）对所需供体可能感染病毒和传染性病原体进行安全性控制并保存资料。

查看相关记录，对用于医疗器械生产的动物源性供体，是否保存对其可能感染病毒和传染性病原体进行控制的安全性资料，如：动物饲养条件、动物产地（禁止使用进口动物）、年龄、喂养饲料（禁止使用进口饲料、禁止使用动物蛋白饲料）等的证明或确认文件资料。（参见ISO22442-2《医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第2部分：关于来源、收集以及处理的控制》的规定）

6.9.3（植入性医疗器械）应当制定灭活或去除病毒和其他传染性病原体的工艺文件，该工艺需经验证并保留验证报告。

查看相关文件和记录，对用于医疗器械生产的动物源性供体，是否制定灭活或去除病毒和其他传染性病原体工艺文件，是否经验证并保留验证报告。参见ISO 22442-3《医疗器械生产用动物组织及其衍生物 第三部分：病毒及传染去除或灭活的验证》的规定。

6.10.1（植入性医疗器械）植入性的动物源医疗器械生产企业应当与动物定点供应单位签订长期供应协议，在协议中应当载明供体的质量要求，并保存供应单位相关资格证明、动物检疫合格证、动物防疫合格证，执行的检疫标准等资料。

6.10.2（植入性医疗器械）生产企业应当保存供体的可追溯性文件和记录。

查看追溯记录，是否包括：该产品所用动物的产地、取材供应单位的名称、地址、日期，取材部位、该批动物检疫相关证明等。

6.11.1（植入性医疗器械）植入性的同种异体医疗器械生产企业应当对所需供体进行严格筛查，应当建立供体筛查技术要求，并保存供体病原体及必要的血清学检验报告。

查看供者筛查技术要求，是否按要求对所需供者进行严格筛查。是否有供体病原体及必要的血清学检验报告，如：艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等相关检验报告。

6.12.1（植入性医疗器械）植入性的同种异体医疗器械生产企业应当保存供者志愿捐献书。在志愿捐献书中，应当明确供者所捐献组织的实际用途，并经供者本人或其法定代理人或其直系亲属签名确认。

查看供者志愿捐献书，是否明确所捐献组织的实际用途，并有供者本人或其法定代理人或其直系亲属签名确认。

7.1.1 应当按照建立的质量管理体系进行生产，以保证产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。

7.2.1 应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。

查看相关文件；是否明确关键工序和特殊过程，对关键工序和特殊过程的重要参数是否做验证或确认的规定。

7.6.1 每批（台）产品均应当有生产记录，并满足可追溯的要求。

7.8.1 应当在生产过程中标识产品的检验状态，防止不合格中间产品流向下道工序。

查看是否对检验状态标识方法作出规定，现场查看生产过程中的检验状态标识，是否符合文件规定。

7.9.1 应当建立产品的可追溯性程序，规定产品追溯范围、程度、标识和必要的记录。

7.10.1 产品的说明书、标签应当符合相关法律法规及标准要求。

7.16.2 （无菌医疗器械）（植入性医疗器械）对于需清洁处理的无菌医疗器械的零配件，末道清洁处理应当在相应级别的洁净室（区）内进行，末道清洁处理介质应当满足产品质量的要求。

现场查看末道清洁处理是否在相应级别的洁净室（区）内进行，所用的处理介质是否能满足产品的质量要求。

7.20.2 （无菌医疗器械）（植入性医疗器械）灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。

在初次对产品进行灭菌前，是否对灭菌过程进行确认。在产品、灭菌设备、工艺参数等发生变化时是否对灭菌过程进行再确认。

灭菌过程或无菌加工过程的确认是否符合相关标准的规定，如GB18278～GB18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求》，记录或报告是否经过评审和批准。

若采用无菌加工技术保证产品无菌，是否按有关标准规定，如YY/T0567《医疗产品的无菌加工》进行了过程模拟试验。

是否保持了灭菌过程确认的记录。

通过灭菌确认，确定初包装及产品的初始污染菌和微粒污染可接受水平。

7.22.1（无菌医疗器械）（植入性医疗器械）对直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的零配件应当至少能追溯到产品生产所用的原材料、灭菌设备和生产环境。

查看标识和生产批记录。

7.22.2（植入性医疗器械）在规定可追溯性要求的记录时，应当包括可能导致最终产品不满足其规定要求的所用的原材料、生产设备、操作人员和生产环境等记录。

查看产品的标识、生产记录和检验记录等，是否能追溯到产品生产所用的原材料、生产设备、操作人员和生产环境等内容。

7.26.2（植入性医疗器械）对于涉及到生物安全性的有关病毒和其他传染性病原体，企业应当采用有效的方法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工艺过程的有效性进行确认。企业应当保存所有与生产有关的控制记录。

查看相关文件和记录，对于涉及到生物安全性的有关病毒和其他传染性病原体，是否采用有效的方法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工艺过程的有效性进行确认。是否记录与生产有关的所有信息（深冷监测、冷冻监测、环境监测、水质监测、清场监测等）。

8.3.1 应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或证书。

查看产品检验规程是否涵盖强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求的性能指标；确认检验记录是否能够证实产品符合要求；查看是否根据检验规程及检验结果出具相应的检验报告或证书。

8.4.1 每批（台）产品均应当有批检验记录，并满足可追溯要求。

8.5.1 应当规定产品放行程序、条件和放行批准要求。

查看产品放行程序，是否明确了放行的条件和放行批准的要求。应当规定有权放行产品人员及其职责权限，并应当保持批准的记录。

8.7.1（无菌医疗器械）（植入性医疗器械）应当具备无菌、微生物限度和阳性对照的检测能力和条件。

现场查看是否具备无菌、微生物限度和阳性对照的检测条件，是否配备了相应的设备和检测人员（如：超净工作台、恒温培养箱、生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、薄膜过滤设备、生物安全柜等）。

8.8.1（体外诊断试剂）生产和检验用的菌毒种应当标明来源，验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定和病原微生物实验室生物安全管理条例。应当建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。

8.9.1（体外诊断试剂）生产用细胞应当建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应当建立细胞库档案资料和细胞操作日志。

8.9.2（体外诊断试剂）自行制备抗原或抗体，应当对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。

8.11.1（体外诊断试剂）留样应当在规定条件下储存。应当建立留样台帐，及时记录留样检验信息，留样检验报告应当注明留样批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等。

查看是否制定了留样管理制度，是否明确了留样的数量、规格、、储存条件、检验要求等。

现场查看留样室（区）的环境是否满足留样产品的要求，是否配备所需的环境监测设备是否有记录。

查看留样台账和留样检验报告，是否符合要求。

9.1.1 应当建立产品销售记录，并满足可追溯要求。

10.2.1 应当对不合格品进行标识、记录、隔离、评审，根据评审结果，应当对不合格品采取相应的处置措施。

现场查看不合格品的标识、隔离是否符合程序文件的规定，抽查不合格品处理记录，是否按文件的规定进行评审。

11.2.1 应当按照有关法规要求建立医疗器械不良事件监测制度，开展不良事件监测和再评价工作，保持相关记录。

查看企业建立的不良事件的监测制度，是否规定了可疑不良事件管理人员的职责、报告原则、上报程序、上报时限，制定了启动实施医疗器械再评价的程序和文件等，并符合法规要求。查看相关记录，确认是否存在不良事件，并按规定要求实施。

11.5.1 对存在安全隐患的医疗器械，应当按照有关法规要求采取召回等措施，并按规定向有关部门报告。

11.8.1 应当定期开展管理评审，对质量管理体系进行评价和审核，以确保其持续的适宜性、充分性和有效性。

查看管理评审文件和记录，应包括管理评审计划、管理评审报告以及相关改进措施，管理评审报告中是否包括了对法规符合性的评价。是否在规定时间内进行了管理评审，是否提出了改进措施并落实具体职责和要求，是否按计划实施。

11.10.1（植入性医疗器械）应当建立与其生产产品相适应的医疗器械不良事件信息收集方法，及时收集医疗器械不良事件。

查看相关文件，是否建立了与其生产产品相适应的医疗器械不良事件信息收集方法和渠道，并及时收集医疗器械不良事件。

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